肥大细胞在免疫应答中起调节作用.docx
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1、肥大细胞在免疫应答中起调节作用长期以来,肥大细胞( mast cell,MC) 一直被认为是变态反应和机体抵抗寄生虫入侵的关键效应细胞,但最新的研究发现 MC 不仅可作为效应细胞起作用,也可在免疫应答中起调节作用。本文现就这方面做一综述。1、 MC 的一般生物学特征MC 起源于造血干细胞,其前体细胞通过血液循环主要进入与外界想通的组织,如皮肤、呼吸道、肺组织、胃肠道和呼吸系统,在这些部位 MC 前体发育成熟。MC 与单核细胞、巨噬细胞一样是长寿命细胞,但在适当刺激下,可以进入细胞增殖周期而增生。MC 根据分布部位和颗粒中含有类胰蛋白酶、糜蛋白酶的不同,主要分为黏膜 MC 和结缔组织MC 两个亚
2、群,前者颗粒中仅含类胰蛋白酶,主要分布在呼吸道和胃肠道黏膜组织; 后者类胰蛋白酶、糜蛋白酶都含有,主要分布在皮肤、呼吸道和胃肠道黏膜下组织。两种亚群的 MC 不是固定不变的,在适当的微环境中可以相互转化,如黏膜 MC 在SCF、NGF、IL-6、IL-4 存在情况下可以转化为结缔组织 MC。多做刺激物( 包括特异性抗原和 IgE 抗体)能通过 FcεR依赖和非依赖性( 如 c-Kit、TLR) 的方式激活 MC。激活的 MC 可以产生三种类型的效应分子: 第一类是已存储在颗粒中的物质,如 5 - 羟色胺、组胺、肝素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶等; 第二类是受刺激后新合成的物质如脂类介
3、导物、前列腺素、白三烯等; 第三类是细胞因子,如 IL-1、3、5、8、10、GM-CSF、TNF-α、TGF-β、VEGF 等。正是因为产生这么多种类的效应分子,因此 MC 可以参加机体内多种生物学过程。2、 MC 的激活2. 1 FcεR依赖的 MC 激活 抗原依赖的 MC 激活是一个复杂的细胞内信号转导事件,这一事件启动于 FcεR的聚集。FcεR是由 α、β 链和两条 γ链组成的四聚体,由 α 链负责结合 IgE。FcεR信号的起始是首先活化 Src 家族
4、激酶 LYN,在脂筏中聚集的 FcεR与 LYN 的相互作用,使 FcεR成为磷酸化状态。FcεRβ 链和 γ 链 ITAM 基序中的酪氨酸一旦被 LYN 磷酸化后分别成为含 SH2 结构域的 LYN 和 ZAP70 相关的酪氨酸激酶 SYK 的停泊位点。SYK 结合 FcεR后通过磷酸转移或自身磷酸化作用而获得催化活性,进一步激活下游的跨膜衔接蛋白 LAT,通过 LAT 启动下游两条主要的信号转导通路,一条是 PLCγ 介导的磷脂酰肌醇途径,另一条是 Ras 蛋白参与的 MAPK 途径。2. 2
5、 非 FcεR依赖的 MC 激活 除 FcεR可以启动激活外,MC 还可以通过 c-Kit 等受体介导其活化。c-Kit 受体是一条单链跨膜蛋白,属于型酪氨酸激酶受体,它的特异性配体是 SCF。c-Kit 胞外区包括 5 个 Ig 样结构域,胞内部分包括 2 个酪氨酸激酶区。SCF 启动的 c-Kit 激活在 MC 生长、分化、存活、归巢中起到关键作用,因此体内 FcεR启动的 MC 激活可能发生在 SCF 介导的 c-Kit 激活背景下。c-Kit 受体激活的主要下游信号包括 PI3K、Src激酶、MAPK、磷脂酶 C 和 D 途径等。但与 F
6、cεR介导的信号相比,c-Kit 启动的信号要来的慢,强度也低,这也可能是为什么单独 c-Kit 信号不足以导。TLR 介导的激活也是 MC活化的一种方式,MC 表达多种 TLR,人和啮齿类动物在 TLR 表达和细胞分布上略有不同,人 MC 表达TLR1-9。同其他细胞一样,MC 中 TLR 诱导的信号可以导致刺激物特异的转录激活和细胞因子的产生。运用 TLR 的激动剂预处理 MC,可以增强 IgE依赖的 FcεR介导的脱颗粒效应。除了这些受体外,MC 还可以通过补体受体、FcγR、细胞因子受体等激活 MC,体内 MC 的激活可能是这些受体启动信号的
7、一个整合效应。3、 MC 的研究模型关于人体内 MC 的研究,如果要控制其数量、表型及功能非常困难,因此研究者采取了较易控制的MC 动物实验模型。如要分析 MC 的功能或其在某一生物学过程的作用,常采用 Kit 突变小鼠( WBB6F1-KitW / W-v或 C57BL/6-KitW-sh / W-sh) ,这种小鼠几乎完全缺乏 MC。Kit 突变小鼠可以通过过继转移体外来源 MC 的方式恢复 MC 数目。为了进一步研究 MC 的功能,过继转移的 MC 可以不是野生型的,根据实验需要可以进行基因修饰( 如通过RNA 干扰技术降低某种基因的表达) ,Kit 突变小鼠过继转移 MC 后称为 MC
8、 敲入型小鼠。C57BL/6-KitW-sh / W-sh型小鼠比 WBB6F1-KitW / W-v小鼠的应用更为广泛,因为前者呈现较少的表型异常,如贫血、不育、骨髓和粒细胞数目减少等。这种小鼠遗传背景的差异会影响研究的结论。如有研究证明自身抗体并不能诱导 WBB6F1-KitW / W-v型小鼠产生关节炎症 状,但 其 他 的研究却报道MC缺陷的C57BL /6-KitW-sh / W-sh小鼠形成了自身抗体介导、中性粒细胞依赖的免疫复合物型关节炎,研究者把这种差异归结于 WBB6F1-KitW / W-v型小鼠存在中性粒细胞的缺陷。4、 MC 可作为抗原递呈细胞 ( antigen-pr
9、esentingcell,APC)MC 表达 MHC、类分子,体外实验表明,MC能加工、递呈抗原给 T 细胞,诱导抗原特异性 T 细胞克隆扩增。MC 也能通过 FcεR结合的 IgE增加抗原递呈,但这种方式并非是 MHC 分子依赖性的,它源于 MC 凋亡后被其他 APC 吞噬后介导。目前关于体内 MC 递呈抗原的报道较少,Stelekati等人的研究报道体内抗原负荷的 MC 可以促进CD8+T 细胞激活增生产生 IL-2、颗粒酶 B 等效应分子。5、 MC 的免疫调节作用5. 1 MC 募集 T 细胞 MC 通过产生的不同化学因子控制着 T 细胞的迁移。MC 可以通过产生白三烯
10、 B4( leukotriene B4,LTB4) 募集表达 LTB4 受体的CD4+Th1、Th2、CD8+效应 T 细胞( 但不包括 CD8+记忆性 T 细胞) 到达炎症区域。MC 也可以通过产生的 TNF-α 上调内皮细胞 ICAM-1、VCAM-1、E-选择素等黏附分子的表达,而有利于循环中的淋巴细胞进入炎症区。最近,有报道称,MC 表面 TLR3的激活能导致 CXCL10、CCL5 的表达上调,而有利于 CD8+T 细胞的募集。MC 分布在血管、神经周围是有意义的,通过其释放的血管活性胺类( 如组胺) ,MC 能调节血管的通透性而打开血 - 脑屏障,导致激活的 T 细胞进
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- 肥大 细胞 免疫 应答 调节作用
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