CsA应用难治性肾病综合征.ppt
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1、CsA在难治性肾病综合征中的应用,难治性肾病综合征的认识,排除: “假”难治 “真”难治,“真”难治-(1),病理类型难治 膜增生性肾小球肾炎(MPGN) 局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS) 膜性肾病(MN) 中,重度系膜增生性肾小球肾炎(包括部分IgA肾病) 肾小球轻微病变性肾病(部分),病理类型轻,但出现: 1.激素依赖 2.激素抵抗 3.激素加用其他免疫抑制药物无效,“真”难治-(2),难治性肾病综合征的治疗困惑,大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用 激素依赖、激素抵抗、频繁复发 细胞毒类的副作用及疗效不佳 嘌呤抑制剂起效的相对缓慢,难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制,循环及局部产生的免疫
2、复合物在肾小球基底膜上沉积 炎症细胞(单核、淋巴、中性粒细胞)浸润及损害 补体系统激活 各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Other T cell B cell,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,anti-CD40L,FK506, CsA,GC,IB,Sirolimus,T ce
3、ll,GC-R,NF-B,MMF,anti-IL-2R 舒莱、赛尼哌,Aza,CTX,anti-CD40,LEF,OKT3,免疫细胞活化过程,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂,第一代,GC,CTX,AZA,第二代,CsA,第三代,MMF, FK506, Sirolimus,第四代,OKT3,Anti-IL2-R, FTY720 , Anti-CD40,Anti-CD40L, Leflunomide,Anti-CD80/CD86, ,化学结构,新山地明活性成分环孢素分子结构 11个氨基酸构成环状多肽 分子结构式:C62H111N11O12 分子量:1202.64,环孢素分子结构,作用机制,新山
4、地明选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,1)新山地明抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2,2)新山地明抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖,3)新山地明抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴 细胞表面IL-2受体的表达,从而抑制两种T淋巴 细胞活性,抗原提呈细胞,T辅助细胞 CD4,CsA,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞 CD4,CsA,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporin
5、e. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317,4)新山地明作用于细胞周期的G0和G1期,作用机制:新山地明不同于其他免疫抑制剂,与传统免疫抑制剂相比,新山地明的选择性作用机制 未导致骨髓抑制(动物模型和人体研究证实)1 显著降低严重感染2-5 显著降低排斥反应发生率3-6,Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-18 Canadian Multicentre Transplant Study Group. N E
6、ngl J Med 1986;314:1219-25 Canafax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-6 Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-6 Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-27 Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40,药代动力学,新山地明 vs. 传统环孢素 吸收 分布 代谢/排泄,个体间吸收差异很大 个体间AUC曲线变化非常大 部分存在2个峰
7、值 群体间血药浓度/用药不稳定,环孢素血浓度(g/L),在稳定的移植患者中传统环孢素 的典型药代动力学图象,吸收:传统环孢素局限性,个体内吸收差异很大 导致群体内血药浓度/用药不稳定,许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著, 可达3倍,29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变,12小时AUC(药物暴露)(h.g/L),5000 4000 3000 2000 1000 0,吸收:传统环孢素局限性,传统环孢素的吸收局限性 吸收受多种因素影响 生物利用度变异大,吸收:传统环孢素局限性,增加患者管理难度 影响临床疗效,传统环孢素生物利用度%,比例%,吸收:传统环孢素局限性源自剂型化学特性,亲
8、脂性,不溶于水,与水和GI分泌液接触时 形成大颗粒,巨乳液,高分子量,GI粘膜通透性,易被蛋白酶降解和灭活,口服的吸收度低、变异大、不可预测,降解和吸收需要 胆盐和胰酶参与,吸收/血药浓度受 胆汁分泌和胃肠道动力的影响,传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明剂型的进步,表面活性剂,亲水性溶剂,亲脂性溶剂,微乳化技术带来新山地明的问世 新山地明是环孢素微乳浓缩剂型 新山地明是四种成分的精确平衡 亲脂性溶剂 亲水性溶剂 表面活性剂 环孢素,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液,环孢素原药,传统环孢素剂型,新山地明,药
9、物与水相溶,新山地明:全新剂型优化化学特性,满足环孢素最佳剂型的两个标准,环孢素血药浓度(ng/ml),新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明 平均峰浓度 生物利用度 (AUC) 达峰时间,传统环孢素基础药代动力学,59%,29%,1小时,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明吸收不受胆汁影响,优于传统环孢素,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系,优于传统环孢素,48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系,药代动力学:分布,环孢素广泛分布于机体各组织中 浓度最高部位:肝脏、脂肪 其次:脾脏、肾脏、胰腺 在血液中 41-58%:红细胞 4-9%:淋巴细
10、胞 5-12%:粒细胞 33-47%:血浆,药代动力学:代谢与排泄,新山地明代谢 99%的在人体肝脏内通过细胞色素P-450酶被代谢为约15种产物 新山地明排泄 代谢产物主要通过胆汁分泌 经肠道排出体外 少部分(6%)通过尿液排出体外 少于1%经尿以原形排出,新山地明药代动力学小结,新山地明更易于患者管理 吸收更快速、更完全 生物利用度高,用药量减少 剂量与生物利用度呈线性 易与调整剂量 血药浓度变异性小/药代动力学稳定 更便于监测,更可预测,药物相互作用,增加环孢素血药浓度的药物,对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3 辅助性T细胞(Th)和细胞毒性T细胞(Tc)为其主要靶细胞,作用于淋
11、 巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2(IL-2) 抑制IL-2受体( IL-2R)的合成 非免疫抑制作用4,5,6 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障,新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制,1.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-24 2.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423. 3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5. 4.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,
12、J Am Soc Nephrol 1996;7:290-8 5.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.,钙调免疫抑制剂可能成为难治性肾病综合征的理想药物,他克莫司:仅有小样本及该例报道 环孢素A:已有大量循证医学证据,CsA在难治性肾病综合征中的应用,已有大量循证医学证据,Cyclospor
13、in versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial,Ponticell C, et al,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32,A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic
14、 syndrome,Ponticell C, et al,Kidney Int. 1993 Jun;43(6):1377-84,Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children Hamed RM,et al J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):266-70 Cyclosporin A plus prednisone treatment of steroid-sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in childr
15、en Aksu N,etal,Turk J Pediatr. 1999 Apr-Jun;41(2):225-30,Long-term results of cyclosporine-induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children,Kim PK,et al,Yonsei Med J. 1997 Oct;38(5):307-18,Cyclosporine in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: an open-label, nonrandomized,
16、retrospective study.,Ghiggeri GM, et al, Clin Ther. 2004 Sep;26(9):1411-8,Recurrence of severe steroid dependency in cyclosporin A-treated childhood idiopathic nephrotic syndrome,Kemper MJ, et al, NDT. 2004 May;19(5):1136-41,C1-C2 point monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily do
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