MAPK信号通路研究进展.docx
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1、MAPK信号通路研究进展2011年4月第1卷第8期MAPK信号通路研究进展陈建勇王聪王娟曹礼荣(湖北中医药高等专科学校,湖北荆州)摘要丝裂原活化蛋白激酶(M APK)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,参与介导细胞生长、发育、分裂和分化等多种生理及病理过程。在哺乳动物细胞中M APK亚族主要包括ERK1/2,JNK,p38和ERK5,其中ERK5近年来被发现对细胞的生存、增殖、调节血管生成有重要作用,这几条通路之间存在相互“对话”。在传统的信号通路研究方法基础上,蛋白质组学的发展给信号通路研究开辟了一条新的道路。关键词M APK;信号通路;ERK;蛋白质组学中图分类号R363文献标识码A
2、文章编号2095-0616(2011)08-32-03细胞对环境变化的反应部分是由一系列胞内信号途径来诱导的,信号通路接替、放大并整合来自胞外刺激的信号,最终导致基因和生理的改变。M APKs是众多信号蛋白的一种,其激活调控一系列细胞活动。活化的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-acti-vated protein kinase,M APK)通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节,并与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关。信号通路概述M APK是哺乳动物内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,可以被一系列的细胞外信号或刺激所激活,如物理应激、炎性细胞因子、生
3、长因子、细菌复合物等。M APKs是一系列级联反应的成分,是多种胞外刺激的关键因素,能够调节基本的细胞过程。M APK信号转导是以三级激酶级联的方式进行的,首先M AP-KKK受有丝分裂原刺激磷酸化而激活,在此基础上M APKKK转而磷酸化激活M APKK,最后由M APKK磷酸化M APK,使其活化进而转入核内。M APK家族的信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/应激激活的蛋白激酶(SAPK)、P38M APK以及ERK5/BM K1四条途径。ERK、JNK、P38、ERK5/ BM K1可以由不同的刺激因素激活,形成不同的转导通路,激活各不相
4、同的转录因子,介导不同的生物学效应,但这几条通路存在广泛的“cross talk”,从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。有研究证实F.ularensis LVS感染会影响细胞生长和存活,感染导致鼠巨噬细胞的凋亡需要ERK1/2M APK参与。其中PIASxa 是决定转录因子ElK-1对ERK和P38M APK通路作出不同反应的重要调节子。ERK1/2信号通路抑制剂PD98059和U0126也能阻断ERK5的活性。有报道,V12H-Ras是一种H-Ras组成性活化形式,能够激活BM K1,且不是通过活化Raf1。这些都表明,在肿瘤产生的某些细胞中,ERK1/2和BM K1通路间的对话可能是通过
5、两条通路的上游信号分子,比如Raf1和H-Ras。信号通路主要途径途径在细胞信号转导各通路中,Ras通路是迄今研究得比较清楚的一条通路,该通路参与了细胞生长、发育、增殖、分化等多种生理、病理过程。生长因子与受体结合激活酪氨酸激酶,通过衔接蛋白将信号传递给Ras蛋白,Ras-GTP直接与Raf相结合,形成一个短暂的膜锚定信号。活化的Raf通过磷酸化促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(M EK)环上的丝氨酸残基而将其激活。M EK再将促分裂原激活的蛋白激酶(ERK)激活,进而磷酸化许多与胞质和胞膜相连的底物。ERK还可被快速地转运入细胞核去磷酸化和激活AP-1、ELK-1、SAP等涉及增殖反应的转录分子
6、,促进细胞增殖1。途径c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)家族是1990年被发现的促M APK超家族成员之一,属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活,引起M AP3Ks活化,然后激活M AP2K异构体M KK4和M KK7,然后磷酸化JNK2。大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种疾病的发生与发展中起着至关重要的作用,因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录
7、因子c-Jun 的激酶,并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶,随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物,但一直对JNK的胞浆底物知之甚少。近年来一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能也是其作用的底物。活化的JNK可以和转录因子ATF2及c-Jun的氨基末端区域结合,使转录因子的活性区域发生磷酸化。他们又以同二聚体或异二聚体的形式和许多基因启动子上的AP-1(activator protein-1)和AP-1样位点结合,提高AP-1的转录活性,促进基因的表达和蛋白质的合成。许多研究证明JNK信号通路与细胞凋亡有密切关系。在某些类型的细胞中,JNK和(或)p38的激活促进炎症、细胞凋
8、亡。基因敲除鼠的研究表明M APK磷酸酶(M KP)在JNK信号通路中起负性调节作用。用反应性氧核素来抑制M KP活性可以延长JNK 的活化3。事实上,M KP抑制可能在某些刺激之后足以让JNK激活。对M KP5结构的发现为进一步研究磷酸化导致的JNK失活机制奠定了基础。目前很多研究已经关注JNK在2型糖尿病中的作用,最近综述32CHINA MEDICINE AND PHARMACY2011年4月第1卷第8期有研究也确定了JNK在1型糖尿病中的作用。有数据显示JNK 参与了bFGF介导的表面钙黏素的下调,表面钙黏素的缺失可能影响内皮细胞间的相互作用,可能还会促进血管生成4。研究表明A.otit
9、idis激活NF-kB、p38M APK、ERK1/2途径导致IL-8的生成。对这些信号通路进一步的研究有助于我们理解A.otitidis 的免疫刺激作用和其诱导的炎症反应中重要的分子和细胞机制。JNK可能有利于疾病治疗新方法的发展,需要进一步的研究来确定JNK在疾病发生发展中的分子机制。途径p38是由360个氨基酸残基组成的相对分子质量为38000的蛋白,与JNK同属SAPK。p38M APK可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、促炎因子、特定抗原及其他应激反应活化,在凋亡、细胞因子产生、转录调节及细胞骨架识别中起重要作用。p38M APK级联反应包括4种激酶:PAK(p21ac
10、tivated ki-nase,M APKKKK)、M LK(M APKKK、M KKK或M EKK)、M KK3/6/4(M APKK、M KK或M EK)、p38M APK(M APK),它们构成了一个连续的蛋白激酶反应链。细胞外信号与受体特异性结合后,通过磷酸化PAK和M LK(主要为M LK3),促进M KK3/M KK6基因表达,并使其表达蛋白磷酸化,进而诱导p38M APK基因转录,提高其生物功能,活化的p38M APK通过上调某些转录因子基因的表达和生物活性,影响细胞的增殖、分化和细胞因子的合成5。p38信号通路控制多种转录因子的基因表达活性,如激活作用转录因子、生长停滞及DNA
11、损伤基因、核因子-KB、热休克转录因子等6,其中,有些转录因子是p38直接底物,而有些是p38间接底物。p38 M APK可影响多种细胞因子的产生,用LPS刺激大鼠巨噬细胞后,可致巨噬细胞内p38M APK的磷酸化,抑制这一步磷酸化可减轻甚至完全阻断巨噬细胞内肿瘤坏死因子-(TNF-)的产生,说明炎性反应中TNF-的产生与p38M APK激活密切相关。氧化应激通过激活p38信号转导通路上游daf-16来介导DAF-16的调节,使DAF-16进入胞核并且激活转录7。有研究表明氯喹抑制了p38的活化,SB203580(p38抑制剂)抑制病毒复制,这都提示氯喹可以通过抑制p38的活化来抑制病毒复制8
12、。途径ERK5通路是一种非典型的M APK通路,也叫做大M APK 通路(Big M APK/BM K1),可以被各种刺激因素激活,包括一些有丝分裂原、EGF、NGF、VEGF、FGF2、BDNF、溶血磷脂酸、佛波酯和一些细胞应激,例如氧化、紫外照射和渗透压干扰。ERK5与ERK1和ERK2存在着序列同源性,他有着与ERK1/2相似的苏氨酸、酪氨酸TEY磷酸模序。ERK5分子量较大,约为100kda,还有一个大的羧基端和12环结构,羧基端包含有一个核定位信号(NLS)和脯氨酸富集区。NLS有利于BM K1刺激后核定位,脯氨酸富集区则作为与带有SH3结合模序蛋白相互作用位点。这些特点都将其与ER
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